Nature：长效抗HIV药物可能会问世，一次施打能维持长达24周

静脉注射促核苷病物是目从前普遍应用的HIV病人方式为。然而，许多近十年服毒药的高血压由于多重耐毒药性的产生，产生了病人的重重困境。除此之外，若高血压不能近十年坚决每日静脉注射病人，会产生高血压耐毒药性，感染传播加剧新近感染等一系列现像。最近，澳大利亚吉利德科学一些公司(Gilead Sciences)尝试合作开发成一种新近型长效促核苷感染的小化学键有效成分，为严重的HIV高血压提供者有鉴于此的病人选择，并且可以很好地缓解用毒药依从性，一次麻醉，似乎维持长达24周。

2020年7年初1日，吉利德科学一些公司Stephen R. Yant带领的合作开发团队在Nature离线发表文章题为Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究论文，确认了兼具破坏HIV球状酶的小化学键促生素GS-6207的临床从前及初步临床实验中结果，并且由于其促生素效果显著，体内DNP偏高以及皮射臀部特赦热力学很慢，可以作为理想的近十年病人选择。

这种小化学键物质显露成了促HIV的能够和很慢、持续特赦的不同之处，可在游离始终保持24周的活性。这一不同之处表明其可以沦为促HIV的长效促生素，并大大减偏高高血压的给毒药基频。一旦促生素上市，似乎极大降低用毒药依从性。

该促生素与宗教性的核苷抗病毒、酶抗病毒、紧密结合抗病毒等不同，GS-6207主要通过特异性球状酶发挥效用，不属于全新近靶点和必要的促生素。

由于HIV球状酶p24(CA)对感染的复制起着极其重要效用而往往被认为是病人的极其重要靶点之一。CA首先在Gag和Gag-Pol聚合酶体(HIV-1重要的结构上酶)中都表达成来，为感染体组装所需的酶交互效用提供者重要的结构上基础。因此，球状酶的经常性人工合成及其完整度，是感染必须顺利进行后续侵染等一系列活动的基础。一旦感染侵染一个新近的细胞后，完整的球状酶开始发挥效用，使感染与酶的现像化学键效用，开启核苷与从前感染体DNA紧密结合的处理过程。

通过与HIV的球状酶相结合，GS-6207可以妨碍球状酶依赖性的酶间交互效用，从而妨碍感染的复制。此外，GS-6207还被设计兼具可以高效发挥毒药效、在游离扫除速率较慢、在皮射臀部特赦很慢等特点。

在试验中中都，GS-6207体现成了针对HIV-1所有亚型的促生素活性，并必须和仅有的促核苷病物协同效用，同时并不能显露成交叉促毒药性。在后续的一期临床实验中中都，针对32名受感HIV-1但尚未病人的大多数人，单次皮射GS-6207可以在9天后显著减偏高血红素中都的感染总重（但不能扫除）。这表明GS-6207兼具促HIV的功用，并沦为现有病人方案理想必要的能够。

此外，GS-6207还在试验中中都表明成了可以在游离长效存在的能够。在一项针对40名健康大多数人的随机、双盲、偏高剂量相符合试验中中都，GS-6207表明成了很慢、持续特赦的不同之处，并可以在游离始终保持24周的活性。这一不同之处表明GS-6207可以沦为一款长效促生素，并大大减偏高高血压的给毒药基频。

研究运用于一项随机血糖的临床研究，运用于双盲法和偏高剂量相符合法，向40位健康受试者获得30-450mg 血糖的GS-6207(32人受试，8人偏高剂量)(左图2a)。GS-6207除了产生麻醉臀部轻微瘙痒外不能值得注意类毒药物。GS-6207的毒药代热力学圆弧表明其很慢、持续的促生素特赦效用，中都位表观适配器的半衰期(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的单一血糖麻醉GS-6207于HIV-1感染未病人过的高血压体内(32人受试，8人偏高剂量)。促生素的分子量时间圆弧与左图3a趋势基本一致(左图2b)。到第九天，单次皮射20、50、150或450mgGS-6207可使血红素HIV-1 RNA转化的最大减少量(合log10)分别减偏高1.35、1.79、1.76、2.20(左图2c)。

目从前HIV的病人主要运用于多种促核苷感染组合成的“冰淇淋疗法”，并大都需要坚决每日给毒药。这种病人方法通常需要坚决每日给毒药，一旦中都断，感染再有“再一”的似乎。对于近十年服毒药的高血压来说，还兼具产生促毒药性从而削弱治果的危险性。GS-6207所需有的不同之处，使其有望沦为必须病人HIV的长效促生素，降低治率，并补救现有病人方案的这些不足。

研究人员表示，GS-6207也可以沦为预防危险性社会阶层感染HIV的候选促生素。不过，这一点仍需在将来研究中都开展再进一步试验中来验证。

许多现代记事：

Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO. A highly potent long-acting small-molecule HIV-1 capsid inhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.